胰島素是糖尿病治療的核心藥物，目前臨床主要以注射給藥為主，長期注射給患者帶來不小的痛苦和感染風(fēng)險?？诜葝u素憑借給藥方便、患者依從性高的優(yōu)勢，一直是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點研發(fā)方向，近兩年國內(nèi)已有多款口服胰島素進入臨床研究階段，市場對穩(wěn)定、可規(guī)?；囊葝u素粉末制備工藝需求越來越迫切，產(chǎn)業(yè)整體朝著低活性損耗、高穩(wěn)定性的方向發(fā)展。

胰島素屬于多肽類活性蛋白，對溫度、pH值、外界環(huán)境都非常敏感，高溫加工很容易導(dǎo)致肽鏈斷裂失去活性，而且游離胰島素在胃腸道內(nèi)很容易被酶降解，生物利用度極低。想要制備穩(wěn)定的口服胰島素粉末，既要保證干燥過程不破壞活性，又要實現(xiàn)胰島素的有效包埋，常規(guī)干燥方法要么活性損耗太高，要么無法得到流動性好的自由流動粉末，工藝開發(fā)難度不小。

案例1：實驗室小試開發(fā)口服胰島素微膠囊工藝

某生物醫(yī)藥研發(fā)團隊做口服胰島素的處方工藝開發(fā)，需要小批量制備不同配方的胰島素微膠囊樣品，用于體外活性測試和動物試驗。這次試驗物料是胰島素與羧甲基纖維素鈉、殼聚糖復(fù)配的水溶液，固含量12%，壁材用的是殼聚糖+羥丙基甲基纖維素，比例為1:2，用來包埋胰島素避免被胃腸道降解。設(shè)備選的是那艾實驗室小型噴霧干燥機NAI-LSD，標(biāo)配二流體霧化器，溶劑類型為水。考慮到胰島素對溫度敏感，一開始團隊把進風(fēng)溫度設(shè)到140℃，出風(fēng)穩(wěn)定在72℃左右，結(jié)果噴出來的粉末活性保留率只有68%，大部分活性都失活了，收率也只有61%，大部分粘在干燥塔內(nèi)壁拿不出來。后來調(diào)整了工藝參數(shù)，把進風(fēng)溫度降到120℃，同時降低進料速度到8mL/min，霧化壓力調(diào)到0.15MPa，最終出風(fēng)溫度穩(wěn)定在61℃，這個溫度剛好能把水分干燥充分，又不會讓胰島素蛋白變性。測試結(jié)果出來，胰島素活性保留率達到94.2%，包埋率91.7%，出粉收率82.3%，粉末流動性也很好，完全滿足小試階段的取樣測試需求。

案例2：有機溶劑體系胰島素磷脂復(fù)合物噴霧干燥

某研究團隊做胰島素磷脂復(fù)合物的制備，用來提升胰島素的腸滲透性，提高口服生物利用度。這次物料是胰島素磷脂復(fù)合物的乙醇溶液，固含量8%，不需要額外添加壁材，因為磷脂本身可以作為分散載體，同時起到一定的保護作用。因為用的是乙醇有機溶劑，普通噴霧干燥機有安全風(fēng)險，所以選了那艾有機溶劑噴霧干燥機NAI-CLSD，霧化方式是二流體氣流霧化，整個設(shè)備全程充氮氣保護，避免有機溶劑燃爆風(fēng)險。一開始參考水溶液的參數(shù)設(shè)了進風(fēng)溫度110℃，結(jié)果乙醇揮發(fā)太快，進料泵頻率沒跟上，出風(fēng)溫度掉到45℃，物料沒干燥透，出來的粉末發(fā)粘結(jié)塊。后來調(diào)整參數(shù)，把進風(fēng)溫度提到125℃，進料速度調(diào)到6mL/min，霧化壓力調(diào)到0.2MPa，最終出風(fēng)溫度穩(wěn)定在58℃，整個干燥過程氮氣氧濃度一直控制在3%以下，安全無風(fēng)險。最終得到的粉末松散不結(jié)塊，胰島素活性保留率92.6%，復(fù)合物收率達到86.1%，粉末的粒徑分布均勻，D50在120μm左右，完全滿足后續(xù)制劑開發(fā)要求。

案例3：熱敏性胰島素真空低溫噴霧干燥放大試驗

某生物制藥企業(yè)要做胰島素微囊化的中試放大，目標(biāo)是得到更高活性保留率的產(chǎn)品，因為小試發(fā)現(xiàn)即使120℃進風(fēng)，還是有小部分活性損失，想要嘗試更低溫度的干燥工藝，于是選用了那艾真空低溫噴霧干燥機NAI-VSD，霧化方式是氣流式，整個干燥過程在負壓下進行，沸點降低，可以用更低的溫度完成干燥。這次物料是胰島素+海藻酸鈉+麥芽糊精的水溶液，固含量15%，壁材為海藻酸鈉:麥芽糊精=1:3，用來提升微膠囊的胃腸道耐受性。設(shè)備參數(shù)設(shè)置：真空度維持在-0.07MPa，進風(fēng)溫度85℃，出風(fēng)溫度穩(wěn)定在42℃，進料速度12L/h，霧化壓力0.18MPa，溶劑類型為水(真空)。因為真空狀態(tài)下水分沸點降低到50℃左右，85℃的進風(fēng)也不會讓胰島素蛋白變性，而且干燥效率并不比常壓噴霧干燥低。最終中試結(jié)果非常理想，胰島素活性保留率高達97.3%，包埋率達到93.8%，總收率88.2%，粉末含水率控制在3.2%，長期穩(wěn)定性試驗顯示，4℃密封儲存6個月后，活性保留率仍然有92%以上，完全滿足中試放大的要求，為后續(xù)生產(chǎn)工藝定型打下了很好的基礎(chǔ)。

三個案例從實驗室小試、特殊溶劑體系開發(fā)到中試放大，覆蓋了胰島素噴霧干燥制備的常見場景，從中可以看到，胰島素作為熱敏性活性蛋白，核心控制要點就是干燥溫度——溫度太高活性損失大，溫度太低干燥不充分容易粘壁發(fā)潮，選擇適配的那艾噴霧干燥設(shè)備，再根據(jù)不同體系調(diào)整參數(shù)，就能得到活性保留率高、收率合格的胰島素粉末產(chǎn)品。有機溶劑體系一定要選專用的防爆型有機溶劑噴霧干燥機，需要更高活性保留的熱敏性產(chǎn)品可以選擇真空低溫噴霧干燥工藝，目前這些工藝已經(jīng)在多個研發(fā)和中試項目中得到驗證，能夠滿足口服胰島素從研發(fā)到放大的不同制備需求。