白蛋白微球是生物醫(yī)藥領(lǐng)域常用的藥物載體材料，主要應(yīng)用在靶向藥物制劑、緩釋微球注射劑、蛋白類藥物包埋、組織工程支架原料等方向。近年來隨著靶向抗癌藥物和長效緩釋制劑研發(fā)熱度上升，市場對(duì)粒徑均一、活性保留好的白蛋白微球需求越來越高，也對(duì)制備工藝的穩(wěn)定性提出了更高要求。

白蛋白本身是天然蛋白質(zhì)，屬于典型的熱敏性生物大分子，溫度稍高就會(huì)發(fā)生變性失活，而且制備微球過程中容易粘壁，出粉率低，想要控制住微球粒徑范圍同時(shí)保留蛋白活性，普通制備方法要么粒徑不均，要么活性損失大，工藝放大也難，這是很多研發(fā)團(tuán)隊(duì)都碰到的難題。

案例1：實(shí)驗(yàn)室小試抗癌藥物包埋白蛋白微球

某醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)要做靶向抗癌藥的白蛋白包埋微球，前期用乳化聚合法做出來粒徑波動(dòng)大，放大的時(shí)候重復(fù)性差，所以嘗試用噴霧干燥法優(yōu)化工藝，這次要制備的是載藥白蛋白微球，物料是白蛋白+抗癌原料藥的水相混合液，固含量12%，壁材就是白蛋白本身，沒有額外添加其他壁材。這次小試用的是那艾實(shí)驗(yàn)室小型噴霧干燥機(jī)NAI-LSD，標(biāo)配的二流體霧化器，考慮到白蛋白熱敏，一開始不敢開太高溫度，試了幾次進(jìn)風(fēng)溫度160℃、出風(fēng)溫度75℃的時(shí)候，出風(fēng)溫度穩(wěn)得住，也不會(huì)讓白蛋白變性，溶劑就是去離子水，霧化壓力選了0.15MPa，進(jìn)料流量調(diào)在8mL/min。一開始碰到的問題是粘壁挺嚴(yán)重，收率只有不到60%，后來調(diào)整了霧化壓力到0.2MPa，進(jìn)料流量降到6mL/min，還開了設(shè)備的冷壁吹掃功能，粘壁問題就解決了。最后測出來藥物包埋率89.2%，白蛋白活性保留率91.5%，收率82.3%，粒徑集中在2-10μm，完全符合后續(xù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的要求。

案例2：有機(jī)溶劑體系難溶藥物包埋白蛋白微球

某創(chuàng)新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)要包埋的那款抗癌原料藥水溶性極差，只能用有機(jī)溶劑溶解制備，普通水相噴霧干燥根本沒法做，還得防有機(jī)溶劑易燃易爆，所以選了那艾有機(jī)溶劑噴霧干燥機(jī)NAI-CLSD，這款本身做了防爆設(shè)計(jì)，適合有機(jī)體系。這次物料是白蛋白乙醇溶液+難溶原料藥，固含量8%，白蛋白做載體壁材，溶劑用無水乙醇，霧化方式是二流體霧化，考慮到乙醇沸點(diǎn)比水低，進(jìn)風(fēng)溫度不用開太高，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度120℃，出風(fēng)溫度控制在55℃，霧化壓力0.18MPa，進(jìn)料流量5mL/min。一開始也出了問題，出風(fēng)溫度波動(dòng)大，有時(shí)候降到40℃以下，粉料含水量高會(huì)結(jié)塊，后來調(diào)整了進(jìn)風(fēng)風(fēng)量，把進(jìn)料流量穩(wěn)在4.5mL/min，出風(fēng)溫度就穩(wěn)定在53-57℃之間了。最后得到的微球球形度很好，沒有粘連，藥物包埋率達(dá)到93.1%，白蛋白活性保留率88.7%，收率78.5%，粒徑均勻性比之前的溶劑揮發(fā)法好了不止一點(diǎn)，后續(xù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的釋藥曲線也完全符合設(shè)計(jì)要求。

案例3：中試生產(chǎn)口服疫苗佐劑白蛋白微球

某生物制劑企業(yè)要做口服疫苗佐劑用的白蛋白微球，放大工藝，需要做百克級(jí)的中試生產(chǎn)，要求保留白蛋白免疫佐劑活性，同時(shí)批間穩(wěn)定性好，所以選了那艾氣流式噴霧干燥機(jī)NAI-ASD5，適合中小批量的微球生產(chǎn)，霧化方式是氣流式。這次物料是白蛋白佐劑混合液，固含量18%，額外加了少量明膠做輔壁材提升微球強(qiáng)度，溶劑是純化水，考慮到要保留佐劑活性，用了略低的進(jìn)風(fēng)溫度，進(jìn)風(fēng)溫度150℃，出風(fēng)溫度控制在70℃，霧化壓力0.25MPa，進(jìn)料流量120mL/min。這次碰到的主要問題是批量放大后，塔內(nèi)溫度不均勻，靠近塔壁的地方溫度偏高，部分白蛋白變性，活性損失超過10%，后來調(diào)整了進(jìn)風(fēng)分布器的角度，增大了塔內(nèi)的旋流風(fēng)速，同時(shí)降低進(jìn)料流量到100mL/min，讓液滴干燥更均勻，就解決了溫度不均的問題。最終連續(xù)三批中試生產(chǎn)，結(jié)果很穩(wěn)定，佐劑活性保留率平均在90.2%，微球包埋率平均90.7%，收率平均86.1%，粒徑分布的RSD小于5%，批間差符合制劑生產(chǎn)的要求，已經(jīng)推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段了。

這三個(gè)不同場景的白蛋白微球制備案例，核心都是針對(duì)白蛋白熱敏、易變性、易粘壁的特點(diǎn)，匹配那艾不同型號(hào)的噴霧干燥設(shè)備，調(diào)整合適的進(jìn)風(fēng)出風(fēng)溫度、霧化壓力和進(jìn)料流量，就能得到活性保留好、收率高、粒徑均勻的合格產(chǎn)品。實(shí)驗(yàn)室小選用NAI-LSD就可以滿足工藝開發(fā)需求，有機(jī)體系選防爆的NAI-CLSD更安全，中試放大選對(duì)應(yīng)型號(hào)的氣流或離心噴霧干燥機(jī)就能保證工藝穩(wěn)定性，從我們接觸的大量案例來看，噴霧干燥法制備白蛋白微球，比傳統(tǒng)方法工藝更簡單，重復(fù)性更好，只要參數(shù)摸對(duì)，就能穩(wěn)定產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，特別適合從研發(fā)到中試的工藝過渡。